Periodoncia , Gingivitis, Dental implants, Periodontitis, Periodontist, Periodontics, Juan Jose Carraro, Bad breath, Bleeding gums, Fundacion carraro, Dr. Adolfo Aragonés, Dental hygiene, Gum surgery
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AZITROMICINA: UN MACROLIDO DIFERENTE. PERFIL TERAPEUTICO EN INFECCIONES ODONTOGÉNICAS.
   

INTRODUCCIÓN
En los últimas tres décadas, la industria farmacéutica ha desarrollado nuevas moléculas de antibióticos que sin duda han mejorado su eficacia comparándolos con los fármacos clásicos. Con las nuevas técnicas de secuencia genómica se han conseguido identificar diversos puntos diana del DNA bacteriano, donde estos nuevos fármacos pueden ejercer su acción, así como se han establecido los diversos tratamientos de combinación que aumentan la capacidad bactericida. Sin embargo con la utilización de antibióticos más potentes y con un espectro antibacteriano más amplio, han aparecido cepas de una gran variedad de géneros resistentes a múltiples antibióticos que en ocasiones dificultan su tratamiento y erradicación. Tanto en Europa como en Estados Unidos ha sido necesario elaborar nuevas estrategias ante las infecciones graves, dado el incremento progresivo de las tasas de resistencia a los β-Lactámicos y a la aparición de bacilos Gram negativos multiresistentes

Las diferentes patologías de la cavidad oral en un gran número son de origen infeccioso, tanto el odontólogo general como los diferentes especialistas Endodoncista, Periodoncista, Estomatólogo, Cirujano Oral y Maxilofacial y el Odontopediatra utilizan antibióticos para el tratamiento coadyuvante de estas. Afortunadamente hoy contamos con un arsenal terapéutico amplio, sin embargo es importante conocer los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los antibióticos para poder lograr una buena comprensión y poder realizar un uso racional y no empírico de las infecciones odontogénicas.

Los β -Lactámicos han sido siempre los antibióticos de primera elección en las patologías infecciosas de la cavidad oral, el hecho de que el órgano diana bacteriano de este grupo sea la pared celular ( estructura específica de las bacterias ) le confieren muchas ventajas ante el resto de antimicrobianos, sin embargo la aparición de cepas multiresistentes así como del alto número de pacientes que reportan sensibilidad cruzada a este grupo de antibióticos, confieren a los antibióticos macrólidos una alternativa terapéutica en el manejo de las infecciones orales.

Los macrólidos son antibióticos que actúan sobre la unidad del ribosoma 50s, el primer antibiótico de este grupo fue la eritromicina descubierta por McGuire en 1952, son lactonas macrocíclicas durante su evolución se han realizado modificaciones a la estructura química original, creando nuevas moléculas que mejoran la estabilidad en medio ácido, la penetración tisular y amplían el espectro de acción.

El propósito de este artículo es realizar un análisis del perfil farmacocinético, farmacodinámico y la aplicación de la azitromicina en odontología.

GENERALIDADES DE LOS MACROLIDOS.

FARMACOCINETICA.
La eritromicina primer macrolido descubierto en 1952 por McGuire y Cols a partir del Streptomyces Erythreus [1], contiene un anillo de lactona macrociclica, al cual están unidos uno o más desoxiazucares. Químicamente existen diferencias en las moléculas, la claritromicina difiere de la eritromicina únicamente en la metilación del grupo hidroxilo en posición 6 y la azitromicina difiere por la adición de un átomo de nitrógeno metil sustituido en el anillo de la lactona, confiriéndole mayor estabilidad en medio ácido, penetración tisular y amplio espectro de acción.

El mecanismo de acción de los macrólidos es bacteriostático, inhiben la síntesis de proteínas al ligarse en forma reversible a subunidades ribosómicas 50S de los microorganismos sensibles [2].La azitromicina se absorbe con rapidez y se distribuye ampliamente por todos los tejidos corporales excepto en el líquido cefalorraquídeo; los alimentos disminuyen un 43 % su biodisponibilidad, igualmente al administrarse con medicamentos a base de hidroxido de aluminio y magnesio1.

La azitromicina tiene unas características farmacocinéticas únicas dentro de este grupo, tiene distribución tisular amplia y gran concentración del medicamento en el interior de tejidos o secreciones comparados con la concentración serica. McDonald y Cols [3] , exponen que los fibroblastos tisulares actúan como reserva natural del medicamento transfiriéndolo a los fagocitos, los cuales por su acción quimiotactica transportan el antibiótico al área afectada [4]

La biotransformación de la azitromicina, pasa por una fase de metabolismo hepático moderado hasta generar metabolitos inactivos, excretándose principalmente por la bilis, y en un 6.5% intacto por la orina; la retención y la unión amplia y prolongada en los tejidos le confieren una vida media 68 horas aproximadamente(1).

APLICACIONES TERAPEUTICAS EN ODONTOLOGIA
Los antibióticos β-lactámicos son considerados la terapia electiva en el tratamiento de las infecciones orofaciales de origen odontogénico, sin embargo la resistencia bacteriana a este grupo de antibióticos es notoria, siendo la principal causa la producción de β-lactámasas por parte de las bacterias. [5]- [6]- [7]- [8] Los cocos anaerobios Gram positivos, los bacilos anaerobios Gram negativos y estreptococos del grupo viridans predominan en las infecciones odontogénicas, reportándose que los bacilos anaerobios Gram negativos (Prevotella,, Porphyromonas, Fusobacterium) son los mayores productores de β-lactámasas 5-6-7-8

Los macrólidos han sido utilizados como alternativa a la penicilina para la recurrencia de la fiebre reumática aguda y otras infecciones, en especial la eritromicina, a pesar de un largo y honroso historial, su uso se ha visto reducido en algunos casos por sus efectos gastrointestinales, particularmente náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal, lo mismo que por su vida media que obliga a administrarla cada seis horas. [9]- [10]- [11]

Estudios preliminares reportan la eficacia de azitromicina en el tratamiento de infecciones odontogénicas; [12] estudios In Vitro indican que la azitromicina es activa contra especies bacterianas que causan las principales patologías infecciosas de la cavidad oral. 26 En especial cuando son comparados con eritromicina, espiramicina, y claritromicina; la azitromicina ha mostrado una alta acitividad contra bacterias Gram negativas anaerobias: Fusobacterium spp; Bacteroides spp; Wolinella spp; actinobacillus actinomycetanscomitans; Selenomonas spp y Mitsuokella multiacida26

El riesgo de endocarditis infecciosa se incrementa en los pacientes con mala higiene oral e infecciones orales. [13]- [14] La Endocarditis Infecciosa (E.I.), una de las infecciones más graves que existe, se caracteriza por la colonización o invasión de las válvulas cardíacas por un agente infeccioso, que da lugar a la formación de vegetaciones friables cargadas de microorganismos, las denominadas vegetaciones bacterianas [15]. Los streptococos y stafilococos son los patógenos más comunes asociados a la E.I [16].

La Academia Americana del Corazón AHA [17], recomienda cubrimiento antibiótico en los pacientes de alto riesgo de padecer una endocarditis bacteriana por Streptococcus viridans, especialmente en los pacientes con válvulas cardiacas protésicas, endocarditis infecciosa previa, malformaciones cardiacas congénitas; y en riesgo moderado: Cardiomiopatia hipertrófica, regurgitación valvular con prolapso de la válvula mitral, disfunción valvular adquirida.

La AHA describe los esquemas de profilaxis antibiótica (Tabla 1), indicando que los β-Lactámicos amoxicilina o ampicilina presentan mucha resistencia bacteriana, anotando que la clindamicina y la azitromicina son alternativas terapeuticas8 .Precisamente entre los cambios más notables en la última revisión de profilaxis antibiótica se encuentra la reducción de 3 gramos de amoxicilina a 2 gramos; y el reemplazo de la eritromicina por azitromicina en pacientes sensibles a las penicilinas anotando que este ultimo ha demostrado efectividad contra los streptococos orales y mayor tolerancia gastrointestinal (11).

Tabla 1.Recomendaciones de AHA para profilaxis antibiótica en pacientes con riesgo de endocarditis infecciosa. Jada 1997; 128: 1142-1151.

AMOXICILINA ADULTOS 2.0 GRAMOS
NIÑOS 50MG/KG. 1 HORA ANTES DELPROCEDMIENTO
AMPICILILINA
INTOLERANCIA VIA ORAL
ADULTOS 2.0 G. I.M O I.V
NIÑOS 50MG/KG. I.M O I.V 30 MINUTOS ANTES.
CLINDAMICINA.
ALERGICO A PENICILINA
ADULTOS 600 MG.
NIÑOS 20MG/KG. 1 HORA ANTES DEL PROCEDIMIENTO
AZITROMICINA.
ALERGICO A PENICILINA
ADULTOS 500 MG.
1 HORA ANTES DEL PROCEDIMIENTO
CLINDAMICINA.
ALERGICO A PENICILINA INTOLERANCIA VIA ORAL
ADULTOS 600 MG.
NIÑOS 20MG/KG. 1 HORA ANTES DEL PROCEDIMIENTO

Dentro del gran arsenal terapéutico antibiótico que existe para tratar las enfermedades infecciosas, son pocos los que están indicados para su uso en periodoncia : Tetraciclinas, metronidazol, amoxicilina, y clindamicina siendo los tres primeros los más estudiados; La Amoxicilina actúa sobre la pared celular; El metronidazol sobre la síntesis de ADN; Y las tetraciclinas sobre los ribosomas afectando la síntesis de proteínas.1

En periodoncia han salido a la luz pública estudios que hacen referencia al uso de azitromicina como terapia coadyuvante en el manejo de la enfermedad periodontal, Bandizzi; Malizia y Cols [18] realizaron un estudio sobre la disposición en el tejido periodontal de la azitromicina en pacientes afectados por enfermedades periodontales inflamatorias crónicas, indicando una marcada penetración de la azitromicina tanto en los tejidos sanos como en los afectados, concluyen que este antibiótico representa una opción en el manejo de la enfermedad periodontal.

Smith y Cols [19] reportan un estudio de doble ciego, placebo controlado de azitromicina como coadyuvante en el tratamiento no quirúrgico de la periodontitis en adultos, concluyen que este antibiótico puede ser útil en tratamiento de la periodontitis en el paciente adulto, particularmente donde están presentes bolsas profundas.

Adicionalmente procedimientos quirúrgicos en cavidad oral en pacientes sistemicamente comprometidos, como diabéticos insulinodependientes, pacientes inmunosuprimidos por medicamentos, pacientes con SIDA requieren cubrimiento antibiótico profiláctico para evitar el desarrollo de bacteremia. [20]- [21] ocupando los macrólidos en especial la azitromizina como terapia alternativa a los pacientes con sensibilidad a las penicilinas.

En pediatría la azitromicina y la claritromicina están a la vanguardia en la terapéutica antimicrobiana de la otitis media, faringitis y tonsilitis, comparando con la eritromicina se reporta mayor espectro de sensibilidad de azitromicina contra bacterias Gram negativas [22];
La azitromicina fue avalada en octubre de 1995 en la presentación de suspensión para el uso en pediatría; su vida media es de 30 a 40 horas en niños diferente a la del adulto que es de 60 a 70 horas; [23] estudios clínicos reportan igual eficacia que la amoxicilina más clavulanato de potasio, con menos efectos adversos. [24]

Los efectos adversos en pacientes pediátricos son menores con la azitromicina, Hopkins y, Williams [25], reportan en un estudio comparativo en fase III, la eritromicina administrada en 1676 niños los cuales presentaron diarrea en un 7%, vómitos en un 6% y dolor abdominal en un 3.2 %; con azitromicina administrada en 1928 niños presentaron diarrea en un 3.1%, vómitos en un 2.5% y dolor abdominal en un 1.9%. En la dosificación la azitromicina presenta otra ventaja 10 mg/Kg de peso cada 24 horas por 3 días contra la eritromicina 20 a 50 mg/Kg de peso cada 6 horas por 10 días.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Los macrólidos eritromicina y claritromicina son potentes inhibidores del citocromo P450, específicamente el CYP3A4, asociándolos con numerosas interacciones farmacológicas, [26]- [27]- [28]- [29] que no se producen con la azitromicina [30]- [31] esta diferencia se da probablemente por su estructura química, la eritromicina y claritromicina poseen 14 átomos de carbono a diferencia de la azitromicina que posee 15.

La eritromicina inhibe el metabolismo de teofilina, warfarina, carbamazepina, ciclosporina, triazolam, alfentanil y valproato por su interferencia con el sistema hepático de enzima citocromo p450 [32]

Se ha reportado interacción entre la azitromicina y piroxicam en los tejidos periodontales de humanos, los autores manifiestan que el piroxicam es desplazado por la azitromicina de su receptor [33].
La eritromicina al igual que el metronidazol y las tetraciclinas son contraindicadas en pacientes que utilizan terapia anticoagulante con warfarina porque aumenta el tiempo de protrombina [34].

DISCUSION

Los antibióticos son una herramienta en la terapia coadyuvante de las infecciones orales, sin embargo el uso indiscriminado e irracional de estos ha conllevado a crear resistencia bacteriana en los comúnmente utilizados.

Los β-lactámicos son los antibióticos de elección en la mayoría de las infecciones de la cavidad oral, así mismo para la profilaxis de endocarditis infecciosa, sin embargo es alto el número de pacientes que reportan sensibilidad a estos.

Los macrólidos son frecuentemente utilizados en odontología debido a su alta penetración tisular y espectro de acción, estudios previos demostraron la eficacia de antibióticos de este grupo como josamicina, espiramicina y roxitromicina en infecciones de la cavidad oral. [35] Siempre han sido alternativa terapéutica en pacientes con alergia a las penicilinas sin embargo existe el riesgo de aumentar la resistencia streptococcica después del repetido uso de β- Lactámicos; un estudio reportado en los Estados Unidos demostró que tras la repetición de la administración de Penicilina, la proporción de la resistencia al antibiótico se incrementó de 0,0003% a 0,41% [36]

Pimentel y Salazar [37] refieren que uno de los principales problemas que se ha planteado en las décadas recientes para el tratamiento de las infecciones, ha sido la creciente resistencia a los antibióticos por parte de las bacterias; por lo que se explica el surgimiento de nuevos antibióticos como la Azitromicina y la Claritromicina reemplazando a la Eritromicina para prevenir la E.I. en el paciente alérgico a Penicilina. En la revisión del año 1996 de la Academia Americana de Periodoncia AAP, [38] la eritromicina era considerada al igual que la clindamicina como los antibióticos de segunda elección en los pacientes con intolerancia a la amoxicilina, posteriormente en la última revisión reportada por la AAP en 1997,10 la eritromicina es reemplazada por la azitromicina.

En el manejo de la periodontitis la terapia combinada de amoxicilina mas metronidazol es la más utilizada; López y Gamonal [39] reportan en un estudio doble ciego que esta combinación utilizada en periodontitis del adulto moderada y avanzada altera la composición de la placa subgingival mejorando la condición clínica. El metronidazol es un agente bactericida el cual es anaerobicida estricto, actúa inhibiendo la trascripción y replicación del ADN bacteriano, [40] y la amoxicilina actúa contra bacterias facultativas y aerobias. [41] Sin embargo el metronidazol es un medicamento que presenta algunas contraindicaciones y que debe utilizarse con precauciones en pacientes con hepatopatía obstructiva crónica, cirrosis alcohólica o disfunción renal profunda [42]. Los efectos adversos mas frecuentes [43] son cefaleas, nauseas, xerostomía, sabor metálico, aparición de moniliasis, efectos neurotóxicos como vértigos, encefalopatía, convulsiones, incoordinación y ataxia, neuropatía sensitiva en pacientes con hepatopatía obstructiva crónica, cirrosis alcohólica o disfunción renal profunda [44].

Otros antibióticos como las Tetraciclinas fueron de los primeros utilizados para el tratamiento de la enfermedad periodontal crónica ya que es un antibiótico de amplio espectro, para bacterias Gram positivas, negativas y espiroquetas. [45] Aparte de su actividad antibacteriana las Tetraciclinas también exhiben propiedades farmacológicas adicionales significativas para el manejo de la enfermedad periodontal, estas incluyen: inhibición de la colagenasa especialmente la Doxiciclina, inhibición de la reabsorción ósea, acciones antiinflamatorias suprimiendo la actividad de los Polimorfonucleares, y bloqueando la actividad de la Prostaglandina E2; Por inhibición de la fosfolipasa A2. [46] Sin embargo algunos autores reportan que el uso de Tetraciclinas sistémicas no muestra mayores beneficios que el tratamiento convencional para el manejo de la enfermedad periodontal. [47] [48]

Revisando la literatura en periodoncia se encuentran publicaciones sobre el uso de azitromicina; Malizia, tejada y Cols [49] reportaron un estudio sobre la concentración de azitromicina en plasma, saliva y tejido periodontal, fueron evaluados 28 pacientes que recibieron 500 Mg/dia durante tres días consecutivos, fueron medidas sus concentraciones a las 12 horas, 2.5 día; 4.5 día y 6.5 día después de haber ingerido la ultima dosis; altas concentraciones fueron encontradas a las 12 horas en plasma, saliva, encía y hueso, después del 6.5 día de la ultima dosis fueron encontrados niveles altos en saliva y encía, decreciendo su concentración en plasma, los autores concluyen otorgarle a este antibiótico una opción en el manejo de las infecciones odontogénicas. Es importante resaltar que puede encontrarse concentraciones hasta 100 veces más alta en tejidos comparándolo con el plasma durante 1 semana después de la ultima dosis, los autores explican que la mayor vascularización del tejido inflamado permite una amplia penetración en la lesión periodontal, igualmente la cantidad abundante de fibroblastos y macrófagos en el foco infeccioso crónico influyen en la distribución de este antibiótico en el tejido infectado.

Comparando la disposición de la azitromicina ( 11.61.5 a 3.90.4 mg/Kg ) con la eritromicina ( 0.40 mg/Kg ) en tejido infectado periapical, sugiriendo que un tratamiento de 3 días con 500 mg de azitromicina asegura niveles terapéuticos sostenidos en los sitios de infección crónica 29.

Los macrólidos en especial la eritromicina y claritromicina tienen interacciones farmacológicas con varios medicamentos, inhibiendo su biotransformación a nivel hepático, inactivando el sistema del citocromo P450 [50]. Sin embargo la azitromicina no inactiva el sistema del citocromo P450 y no afecta la biotransformación de otros medicamentos [51]

CONCLUSIONES

Durante muchos años la eritromicina ha sido el antibiótico alternativo a las penicilinas en el manejo de las infecciones y en la prevención de estas, reportándose muchos efectos colaterales indeseables como gastralgia, hepatotoxicidad debido a las múltiples dosis de tratamiento prolongado, lo que ocasiona que los pacientes interrumpan la terapia ocasionando posterior resistencia bacteriana.

En la ultima década en odontología se ha incrementado el uso del antibiótico azitromicina el cual tiene características peculiares que le confieren una alta confiabilidad y un perfil farmacocinético y farmacodinámico que superan a los otros macrólidos, aportando a los odontólogos generales y especialistas un antimicrobiano seguro, confiable y con un gran rango antibacteriano.

Específicamente en periodoncia es prudente esperar que sigan apareciendo reportes de estudios multicentricos que refuercen su aplicación en el manejo coadyuvante de la enfermedad periodontal.

AGRADECIMIENTOS

El autor reconoce y agradece el aporte en la elaboración de este trabajo a las Doctoras Catalina Castaño y Patricia Jaramillo Residentes de periodoncia de la Universidad de Antioquia-Colombia y al Dr. Ferney González Gutiérrez, Master en periodoncia de la Universidad Federal de Rió de Janeiro por su revisión y corrección.

Iván Herrera Ustariz

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