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BISFOSFONATOS: “Un desafío terapéutico por resolver”
   

RESÚMEN
Los Bisfosfonatos constituyen una familia de drogas utilizadas para el tratamiento de varias enfermedades metabólicas y oncológicas como: Osteoporosis, Enfermedad de Paget, Hipercalcemia asociada a Mieloma Múltiple y metástasis óseas propias de cáncer de próstata y mama entre otros. 
  Este grupo de drogas produce (como efecto adverso) un perjuicio en la calidad de vida del paciente a largo plazo, provocando osteonecrosis irradiadas en los huesos maxilares, constituyendo un gran desafío , principalmente en el área quirúrgico odontológica, agravándose en caso de prescripciones por vía IV en comparación con la administración por vía oral. 

  Es preciso establecer una guía racional sistemática e interactiva con las distintas ramas de la medicina para alertar en forma preventiva las consecuencias evolutivas ante la incógnita de no contar con un tratamiento establecido que nos lleve a la involución de la lesión.

 

INTRODUCCIÓN
Los Bisfosfonatos son compuestos sintéticos desarrollados hace más de tres décadas usados para el tratamiento de desórdenes esqueletales: Osteoporosis, Enfermedad de Paget, Hipercalcemia asociada a Mieloma Múltiple y metástasis óseas propias de cáncer de próstata y mama, Osteogénesis Imperfecta y Displacia Fibrosa (1), (14), (15).

  El primer Bisfosfonato: Etidronato fue aprobado por la FDA en 1995; luego en 1997 aparece otro: Alendronato y recién en el año 2003, se describen los primeros esbozos de osteonecrosis en los maxilares no asociadas a terapia radiante.  La mayoría de los casos, eran producto del estímulo de extradiciones dentales, u otros procedimientos invasivos dentales que inmiscuyeran al hueso maxilar, aunque surgieron casos en donde la necrosis se producía espontáneamente. (2), (7).

  Los Bisfosfonatos fueron usados durante años como componentes en pastas dentales, como agentes antiplaca (para impedir reabsorción ósea periodontal, para prevenir la formación de cálculo dental) y en pruebas diagnósticas como transporte de Tc 99 (3), (4).

  La estructura de los bisfosfonatos muestra dos grupos fosfatos unidos a un átomo de carbono (P-C-P), (Figura 1), responsable en buena parte, de su baja biodisponibilidad análoga químicamente a los pirofosfatos. 

  Los bisfosfonatos se unen fuertemente a la HA, de lo expuesto se deduce la acción farmacológica en el hueso, debido a que los radicales R1 influyen en esa afinidad, así los OH- aumentan la fijación, mientras que el Cl- la reduce.  Ello explicaría porque los bisfosfonatos con grupos OH-, se fijan mucho más al tejido óseo. (Tabla 1)

Figura 1

Los bisfosfonatos se liberan cuando el hueso donde se depositan es reabsorbido, lo que explicaría su larga vida media (acción a largo plazo). (3), (5), (11)

  Respecto al mecanismo de acción: los bisfosfonatos inhiben la PTH, inhibiendo la reabsorción ósea provocando apoptosis de osteoclastos en diferentes grados, dependiendo de la eficacia del fármaco determinan la potencia del procedimiento.  Además provocan la destrucción de la barrera de queratina del epitelio bucal, razón que explicaría la necrosis ósea en los maxilares ante la presencia de placa bacteriana. Una vez que la droga se encuentra en el interior del osteoclasto (uniéndose mediante las cadenas R2) actúa como análogo de tóxicos de ATP, siendo diana molecular de FPP-sintetasa de Bisfosfonatos nitrogenados; esto implica la inhibición de la síntesis de colesterol y la inhibición de la vía mevalonato impidiendo la síntesis de farnesil-pirofosfato y generil-generil difosfato por la inhibición de la bomba de GTPasa, afectando la organización del citoesqueleto, tráfico de vesículas y formación del borde en cepillo osteoclástico. (1), (11)

  La imposibilidad de reparación ósea por pérdida del equilibrio metabólico (reabsorción-neoformación), produce pérdida de osteocitos por muerte celular, la matríz orgánica ósea no sufre reparación, la matríz mineral se halla inelástica, no existen canalículos de Volkman por obstrucción ya que no proliferan los vasos sanquíneos, el sistema Haversiano involuciona y empeora el caso debido a la falta de reabsorción ósea, dando lugar a fracturas patológicas y exposiciones del tejido necrótico (6), (11)

  Además los bisfosfonatos producen un efecto antiangiogénico inhibiendo la proliferación de células endoteliales porque inhiben el factor de crecimiento endotelial (VEGF).  Inhiben además la síntesis de la matríz de metaloproteínas no activándose los factores de crecimiento impidiendo metástasis de tipo ósea.
  Intervienen además en el aumento de estimuladores de secreción de inhibidores del reclutamiento de osteoblastos y suprimen la proliferación de otros macrófagos aparte de los osteoclastos. (1), (3), (10).

  Respecto a la farmacocinética, los bisfosfonatos administrados por vía oral se metabolizan en el intestino solamente en un 1-10% contrariamente a los administrados por vía IV los cuáles se absorben en un 30-70%, acumulándose ambos en el tejido óseo, posee un t ½ de 0.5-2 hs y se excretan por orina.  La toxicidad sistémica es tiempo dependiente. (11)

  Respecto a la histopatología de un hueso de los maxilares que padecen necrosis afectado por bisfosfonatos, el análisis anátomo-patológico revela la presencia de colonias bacterianas inmiscuidas dentro de un hueso trabecular necrótico.  No se visualiza la presencia de células inflamatorias, ni de células neoplásicas en ningún grado de diferenciación celular.  La ausencia de contenido inflamatorio celular refleja lo esperado: ausencia de vascularización en el área. (5), (12)

  A diferencia de la Osteoradionecrosis la necrosis ósea por Bisfosfonatos presenta una pasividad en las líneas de esparcimiento en la laguna de Howship a diferencia del hueso irradiado donde existe dicha actividad. (4), (8)

REPORTE CASO CLÍNICO: BISFOSFONATOS POR VÍA ORAL

  Una mujer de 55 años de edad, se presenta a la consulta en el servicio de CTBMF II de FOUBA con motivo de ser diagnosticada debido a una lesión post-quirúrgica que corresponde a una exodoncia simple de 24, realizada con 30 días de anticipación a la consulta.  Respecto a su HC: no presenta patologías en su salud sistémica excepto Osteoporosis (resultado de la densitometría que arroja un valor de: -2.50 DS de densidad ósea (siendo un aceptado como valor máximo -1,00 DS respecto a la media, en un paciente que se halla dentro de los valores normales).  Por lo cuál la paciente consumía en forma semanal desde el año 2000: Alendronato 10 mg, reemplazándo la dosis en el año 2006 por Alendronato 5 mg. dentro de un compuesto con calcio elemental y vitamina D3 , también única dosis semanal en forma ininterrumpida.

  La paciente refiere dolor irradiado en sector 2 y manifiesta la inquietud de una “inflamación reiterada de la zona” ante previas curaciones con gasa yodo formada + bálsamo del Perú, previo curetaje , comentado por su odontólogo, sin éxito a remisión de la lesión, presuponiendo alveolitis post-exodoncia 24.
  Al advertir la ingesta de bisfosfonatos, se realizó interconsulta con su ginecólogo, quién suspende el tratamiento con Alendronato.

  Clínicamente la porción gingival se hallaba con signos clínicos inflamatorios, rubor, calor, dolor, tumor y con presencia de exudado purulento  (Foto 1).  Se solicitó Rx  panorámica durante la evolución de la lesión (Foto 2), manifestando ésta un aumento de RL progresiva e irradiada en la zona de 24.  Se pidió Hemograma de rutina: presentándose en condiciones de normalidad.  Se procedió a tomar pieza quirúrgica biópsica (hueso y mucosa) y enviarla al laboratorio para su estudio anátomo-patológico, la cúal arrojó el siguiente resultado: “Mucosa con intensa reacción inflamatoria en el corion, y tejido óseo necrótico con abundantes superficies reabsortivas, observándose presencia de colonias microbianas”.

  El seguimiento terapéutico desde Mayo 2007 hasta la fecha, consistió en irrigaciones diarias con clorhexidina 0.12%, conjuntamente con antibióticoterapia empírica: Amoxicilina 500 mg. + Ac. Clavulánico 125 mg. cada 8 horas por 15 días, alternando (previo descanso de 15 días) con Clindamicina 300 mg. cada 6 horas durante 15 días.

La lesión sufrió involución progresiva en forma tiempo dependiente, concluyendo con la exfoliación de porción ósea necrótica, luego de 10 meses (Foto 3 y 4).  Se prosiguen los controles en forma mensuales, no presentando síntomas clínicos, hematológicos, ni Rx.

 


  (figs. 1, 2, 3 y 4)

 

CONCLUSIÓN

 

  Una nueva complicación acerca de tratamientos prolongados con drogas llamadas bisfosfonatos está causando osteonecrosis en los maxilares.
  La creciente problemática a largo plazo que provoca el excelente resultado de la utilización de las mismas en huesos osteoporóticos, osteogénesis imperfecta,  displacias fibrosas, hipercalcificaciones secundarias a mielómas múltiples y metástasis óseas de la mano de cáncer de mama y próstata (14),  (15),  pone en duda la actitud terapéutica a seguir en caso de que el paciente se halle sometido bajo este tratamiento medicamentoso.  Por otra parte la osteonecrosis maxilar causada por bisfosfonatos está haciendo reconsiderar el mérito antedicho, mientras investigadores a nivel mundial están trabajando con el fin de eliminar en forma absoluta esta complicación. (1)
  Mientras dichas investigaciones se hallan en creciente dinamismo se deberá tener una conducta expectante y preventiva con aquellos pacientes que iniciaren el tratamiento mediante un protocolo establecido.

 

PROTOCOLO DE ATENCIÓN RESPECTO A  TRATAMIENTO CON BISFOSFONATOS

 

Recomendaciones antes de iniciar terapia con bisfosfonatos

  1. Consulta odontológica.
  2. Intercomunicación Médico-Odontólogo.
  3. Exámen clínico y Rx (periapical + panorámica).
  4. Tratamiento dental: eliminar focos infecciosos para prevenir futuras intervenciones quirúrgicas.
  5. No considerar la posibilidad futura de colocar implantes.
  6. Remoción de torus mandibular o palatino con mucosa adelgazada.
  7. Se recomienda profilaxis ATB  para cualquier procedimiento invasivo.
  8. No es necesario demorar terapia si hay que hacer tratamiento no invasivo, de ser invasivo, esperar un mes post-cirugía para iniciar tratamiento.
  9. Una vez iniciado el tratamiento, realizar controles odontológicos periódicos.

Recomendaciones odontológicas a considerar durante la terapia con  bisfosfonatos

  1. Exhaustivo exámen odontológico.
  2. Exámen clínico: zona lingual posterior
  3. Exámen radiológico: osteólisis, oteoesclerosis, pérdida de inserción, lesiones de furcación.
  4. Evitar exodoncias.
  5. Movilidad de grado 1 y 2: ferulizar
  6. Movilidad de grado 3 con o sin absceso: exodoncia + ATB terapia.
  7. Prótesis: evaluar zonas de posible presión o fricción: aliviar.

Tratamiento del paciente con osteonecrosis de los maxilares

  1. Informar paciente.
  2. Tratamiento combinado médico-odontólogico.
  3. Eliminar o controlar el dolor y prevenir la progresión de hueso expuesto.
  4. Control infección: ATB terapia y Buches con clorhexidina 0.12%.
  5. No se recomienda cirugía para no extender el área ósea expuesta y a su vez debilitar el hueso maxilar.
  6. Si es posible, discontinuar la terapia con Bisfosfonatos


Referencias

1-Dimitrikopoulos, C, Magopoulos, D. Karakasis: Bisphosphonate-induced       avascular osteonecrosis of the jaws: a clinical report of 11 cases. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2006; 35:588-593.

2-Watts NB, Marciani RD: .Osteonecrosis of the jaw.South Med J. 2008 Feb;101(2):160-5.

3-Ponte Fernández N, Estefania Fresco R, Aguirre Urizar JM.Bisphosphonates and oral pathology I. General and preventive aspects.Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2006 Aug 1;11(5):E396-400.

4-Rajesh Gutta, BDS,° and Patrick J. Louis, DDS, MD °: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: Science and rationale.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;104:186-93.

5-Rossi Diego, MD.Ornella Dórto, MD, Davide Pagani,MD, Alessandro Agazzi, MD. Humberto Marzano, MD, Giancarlo Derada Troletti, MD, Walter Fontanella, MD, Lorenzo Pignataro. Bisphosphonate-associated ostonecrosis of the jaws: a therapeutic dilemma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;103:e1-e5.

6-Mehrotra B, Ruggiero S. Bisphosphonate complications including osteonecrosis of the jaw. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:356-60, 515.

7- Cheng A, Mavrokokki A, Carter G, Stein B, Fazzalari NL, Wilson DF, Goss AN.The dental implications of bisphosphonates and bone disease. Aust DentJ.2005Dec;50(4Suppl2):S4-13.

8- Melo MD, Obeid G.Osteonecrosis of the jaws in patients with a history of receiving bisphosphonate therapy: strategies for prevention and early recognition.J Am Dent Assoc. 2005 Dec;136(12):1675-81.

9- Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR.Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws.Ann Intern Med. 2006 May 16;144(10):753-61. Review.Erratum in: Ann Intern Med. 2006 Aug 1;145(3):235.

10- Heriberto A. Lavandeira, Mariano Vasallo, Sebastián Puia, Josefina Aguirre, Eduardo Rey. Un nuevo alerta rojo en Odontología: la administración de bisfosfonatos. RAOA 2007; 95,N°4: 331-334.

11- Robert E. Marx, DDS. Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws, History, Etiology, Prevention and Treatment. Quintessence Publishing Co, Inc 2007.Canada. www,quintpub.com

12- André Ferreira Leite, DDS.Paulo Tadeu Figueiredo, DDS. Nilce Santos Melo, DDS, PhD, Ana Carolina Acevedo, DDS, MS, PhD. Marcelo Gusmao Paraíso Cavalcanti, DDS, MS, PhD, Lilian Marly Paula, DDS, MS, PHD. Ana Patricia Paula, MD, PhD, Eliete Neves Silva Guerra. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. Report of a case and literature review.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102:14-21

13- Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause and effect or a post hoc fallacy?Ann Oncol. 2006 Aug;17(8):1197-204.

14- Abu-Id MH, Warnke PH, Gottschalk J, Springer I, Wiltfang J, Acil Y, Russo PA,Kreusch T."Bis-phossy jaws" - high and low risk factors for bisphosphonate-inducedosteonecrosis of the jaw. J Craniomaxillofac Surg. 2008 Mar;36(2):95-103. Epub 2008 Jan 30.

15- Bensadoun RJ, Blanc JL, Confavreux C, Gourmet R, Maes JM, Penel G, Vieillard MH, Woeller A. Osteonecrosis of the jaw and bisphophonates in oncology. Bull Cancer. 2008 Apr 1;95(4):413-8.

Agradecimientos: los autores agradecen a la odontóloga Gonzales Chaves Macarena, Becaria del CONICET; Ayudante de Primera Cátedra de Bioquímica, Facultad de Odontología Universidad de Buenos Aires; Concurrente del Servicio de Osteopatías Médicas del Hospital de Clínicas “José de San Martín” Universidad de Buenos Aires, por facilitar el protocolo de atención que tiene vigencia en el día de la fecha.


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